前言：无论是恶性肿瘤细胞还是受感染细胞，均可引发免疫应答。然而，多种疾病中，这一应答可能从高效的目标细胞清除阶段逐渐演变为功能失调状态，从而导致疾病进展，如肿瘤进展或感染持续存在。有效的抗肿瘤和抗感染免疫通常包括天然免疫（主要由NK细胞和巨噬细胞协调）和树突状细胞（DC）介导的适应性免疫，后者促进抗原特异性B细胞、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的扩增，并共同形成免疫记忆。
然而，这一精密免疫反应可能在多个环节出现故障。例如，当目标细胞未被清除，CD4+和CD8+ T细胞中持续的T细胞受体（TCR）信号会导致一种深度功能失调状态，即"耗竭"。T细胞耗竭伴随转录组改变及多种共抑制受体（如PD1、CTLA4、TIM3、LAG3和TIGIT）的上调。但耗竭（最初在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染模型中定义）并不是癌症和慢性病毒感染中T细胞功能异常的唯一机制。
实际上，CD8+ T细胞可进入多种功能低下状态，这些状态不仅在分子表型上存在差异，对当前免疫治疗策略的敏感性也各不相同。这些状态常被忽视，部分原因在于：
- 第一，它们均导致T细胞功能丧失，通常引起细胞应激并增加凋亡易感性；
- 第二，它们在生物标志物上差异细微；
- 第三，难以与T细胞激活和耗竭明确区分。
CD8+ T细胞多种功能低下状态这一部分内容，我们将在下一章文章中进行分享和细致解读。
CD8+ T细胞清除目标细胞的多步骤过程
CD8+ T细胞清除目标细胞涉及多步骤过程，这一过程包含病变组织、宿主局部及全身免疫组分之间精密调控。以实现疾病改善为目标的成功T细胞免疫应答包含十个连续步骤：
- 步骤1：病变细胞中存在疾病特异性抗原；
- 步骤2：抗原呈递细胞（APCs）对这些抗原进行免疫原性摄取；
- 步骤3：抗原预激且活化的APCs归巢至淋巴器官；
- 步骤4：活化的APCs对初始T细胞进行抗原预激与共刺激；
- 步骤5：抗原特异性效应T细胞的扩增；
- 步骤6：这些效应T细胞从淋巴器官向病变组织迁移；
- 步骤7：T细胞浸润至病变组织内部；
- 步骤8：T细胞很可能遭遇多种疾病特异性的免疫抑制压力与空间障碍；
- 步骤9：T细胞能够接触呈递同源抗原的病变细胞；
- 步骤10：T细胞可清除病变细胞。
然而，在不良疾病结局（如慢性病毒感染或癌症）中，该靶向疾病的免疫应答在多个层面出现失调，从而导致多种T细胞功能低下状态：
- 缺乏明确的疾病特异性抗原或病变细胞被耐受性摄取（步骤1或2失败）会导致免疫耐受；
- 缺乏共刺激抗原呈递（步骤4失败）会引起T细胞无能；
- T细胞无法浸润病变组织（步骤7失败）导致T细胞排斥；
- T细胞持续暴露于抗原且处于敌对或应激的组织微环境（过度暴露于步骤8）引起T细胞耗竭；
- 病变细胞缺乏实质性抗原呈递（步骤9失败）导致对病变组织的忽视。
若病变细胞对T细胞相关细胞毒性产生死亡抵抗，免疫应答亦可能失败。最终，在病变微环境的慢性应激下，部分T细胞状态可能进一步演变为死亡、衰老或其他终末功能障碍状态，这一过程由T细胞代谢失调、促T细胞有丝分裂因子耗竭和/或T细胞死亡促进因子所驱动。
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