2026 年 6 月 30 日，Biomolecules 在线发表了浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心王海霞团队（合作单位：中科院杭州医学所）的研究《γ-Tocotrienol Sensitises Colorectal Cancer to PD-1 Blockade by Enhancing MHC-I-Associated Tumour Immune Visibility and CD8+ T Cell-Related Antitumour Immunity》。该研究以结直肠癌（CRC）为模型，发现天然维生素 E 同源物 γ-生育三烯酚（γ-T3）的体内抗肿瘤活性高度依赖宿主免疫系统：在免疫健全的 MC38 与 CT26 小鼠模型中显著抑瘤，而在免疫缺陷宿主中效应明显减弱；与 PD-1 阻断联合可进一步改善肿瘤控制。免疫清除实验证实 CD8+ T 细胞是介导 γ-T3 抗肿瘤效应的主要效应细胞；机制层面，HSPA4 被鉴定为候选 γ-T3 相关蛋白，γ-T3 上调 Psmb8 与 Tap2 表达、提高肿瘤细胞表面 MHC-I 水平，使肿瘤细胞对活化 CD8+ T 细胞介导的生长抑制更加敏感。研究中小鼠 CD8+ T 细胞的活化使用了英诺思 ActBeads™ Mouse CD3/CD28 激活磁珠（AM2001）。
一、研究背景：免疫治疗的"冷肿瘤"困境与一个老分子的新身份
结直肠癌对 PD-1/PD-L1 阻断的应答存在显著异质性：dMMR/MSI-H 患者相对获益，而占多数的 pMMR/MSS 患者总体应答有限，原发低应答与获得性耐药同样常见。这提示疗效不佳不仅是 T 细胞应答恢复不足的问题，也与肿瘤细胞能否持续向免疫系统提供可识别的抗原信号密切相关——提高肿瘤的"免疫可见性"（immune visibility），是让"冷肿瘤"变"热"的重要策略之一。
γ-T3 是维生素 E 家族中生育三烯酚亚类的 γ 异构体，天然存在于棕榈油、米糠油、胭脂树籽等植物来源中，既往研究多集中于其对肿瘤细胞增殖、程序性死亡等内在过程的调控。它能否作为单一成分增强 CRC 对 PD-1 阻断的应答，以及这一效应是否经由 CD8+ T 细胞依赖的抗肿瘤免疫与 MHC-I 相关的免疫识别实现，此前缺少系统证据。
二、核心发现一：γ-T3 的抗肿瘤活性"依赖免疫系统"
研究首先在两套免疫健全的 CRC 同源移植模型（MC38、CT26）中确认 γ-T3 显著抑制肿瘤生长；关键对照在于，同样的给药方案在免疫缺陷宿主中抑瘤效应明显减弱——肿瘤对 γ-T3 的"敏感性"是免疫系统赋予的。这为后续的免疫机制解析定下了基调：γ-T3 不是单纯的细胞毒分子，而更像一个"免疫调节剂"。
三、核心发现二：联合 PD-1 阻断增效，重塑肿瘤免疫微环境
在 MC38 与 CT26 模型中，γ-T3 与抗 PD-1 抗体联合治疗较单药进一步改善肿瘤控制，并伴随一系列免疫微环境的有利改变：
- CD8+ T 细胞效应功能增强：瘤内 CD8+ T 细胞 IFN-γ 与颗粒酶 B（Granzyme B）表达升高；
- 调节性 T 细胞（Treg）比例下降：免疫抑制性 "刹车" 松开；
- 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向抗肿瘤表型重塑：M1 样/M2 样极化平衡改善。
为确认效应细胞身份，研究团队开展了免疫细胞清除实验：清除 CD8+ T 细胞后，γ-T3 相关的肿瘤抑制效应被显著削弱——CD8+ T 细胞是主要效应细胞。
四、核心发现三：HSPA4-Psmb8/Tap2-MHC-I 轴——让肿瘤"被看见"
机制研究聚焦于肿瘤细胞一侧的抗原提呈机器。研究者将 HSPA4（Hsp110 家族的核苷酸交换因子，参与蛋白稳态与错误折叠蛋白处理）鉴定为候选 γ-T3 相关蛋白，其恰好处在"蛋白质量控制—抗原肽供应"的调控界面上：异常蛋白底物进入泛素-蛋白酶体系统的效率，直接影响 MHC-I 结合肽的来源。
功能验证显示，γ-T3 处理后：
| 环节 | γ-T3 的作用 |
|---|---|
| 免疫蛋白酶体亚基（Psmb8） | 表达上调 |
| 抗原肽转运体（Tap2） | 表达上调 |
| 肿瘤细胞表面 MHC-I 分子 | 水平升高 |
| 活化 CD8+ T 细胞介导的肿瘤生长抑制 | 肿瘤细胞敏感性增加 |
由此构成一条完整逻辑链：γ-T3 →（HSPA4 相关蛋白稳态调控）→ Psmb8/Tap2 上调 → MHC-I 表面提呈增强 → 肿瘤抗原"可见度"提高 → CD8+ T 细胞识别与杀伤效率提升 → 与 PD-1 阻断协同增效。研究者也明确说明，由于未开展正式的协同效应分析，联合效果宜表述为"联合应答改善"而非已验证的协同作用。
五、方法学注脚：AM2001 在 CD8+ T 细胞体外激活中的角色
体外 T 细胞共培养实验是连接"肿瘤 MHC-I 升高"与"CD8+ T 细胞杀伤"两个环节的关键一跃。论文 Methods 记载：
（纯化的小鼠 CD8+ T 细胞重悬于含 10% FBS 的 RPMI-1640 完全培养基，使用 ActBeads™ 小鼠 CD3/CD28 激活磁珠活化 24 小时；磁珠按 1:1 的珠细胞比加入，并添加 IL-2 至终浓度 100 U/mL。）
ActBeads™ 是英诺思生物的注册商标，此处使用的是英诺思 ActBeads™ Mouse T 细胞激活磁珠（AM2001）。在该实验体系中，AM2001 以 1:1 珠细胞比、24 小时短程激活的方式提供 CD3/CD28 双信号，为后续"活化 CD8+ T 细胞 vs 肿瘤细胞"的功能共培养提供效应细胞——激活的充分性与一致性，直接决定杀伤读数的可靠性。这是继 ACS Nano 2025 之后，又一篇使用英诺思小鼠激活磁珠的高水平肿瘤免疫研究。
六、结语：天然分子 + 免疫检查点的"组合拳"
这项研究为"营养活性成分—抗肿瘤免疫—免疫治疗增敏"的转化链条提供了一个干净的例证：γ-T3 不直接杀死多少肿瘤细胞，而是把肿瘤细胞的 MHC-I 提呈机器调亮、把 CD8+ T 细胞的识别阈值调低，让 PD-1 阻断解除的刹车真正转化为有效的肿瘤杀伤。对 MSS 型 CRC 这一对免疫治疗不敏感的大群体，"免疫可见性"策略值得期待；而对实验研究者而言，这类研究再次说明——标准化、高活性的 T 细胞分选与激活工具，是肿瘤免疫学体外验证链条上不可妥协的一环。
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Wang H, Chu X, Xu C, Li Z, Xie L. γ-Tocotrienol Sensitises Colorectal Cancer to PD-1 Blockade by Enhancing MHC-I-Associated Tumour Immune Visibility and CD8+ T Cell-Related Antitumour Immunity. Biomolecules (2026) 16(7):964. https://doi.org/10.3390/biom16070964
第一作者兼通讯作者：王海霞（浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心）